仿制药质量一致性评价：且行且脑补

文章来源：  浏览人数：1711  发布日期：2016年12月28日

 我国仿制药质量一致性评价工作，唯溶出则不科学，唯BE又不现实。这是科学与现实的较量，也是标准与利益的对决。

    信立泰药业如今最大的期待，是他们潜心研发的25mg规格的泰嘉（氯吡格雷）能够成为参比制剂。

    泰嘉的原研药是赛诺菲安万特的规格为75mg的波立维（氯吡格雷），而信立泰药业通过生物等效性（BE）试验和临床再开发，证明50mg更适用于亚裔人群，并率先研制出规格为25mg的氯吡格雷，且产品已通过欧盟认证。

    根据当前CFDA发布的相关指导原则，并未有针对改剂型、改规格的仿制药质量一致性评价实施细则。这让信立泰药业十分困惑，自己投入大力气研发的结果，能否为企业占得市场先机，带来业绩回报。

    2015年8月18日，由国务院印发的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（以下简称“《意见》”）里，将“提高仿制药质量，加快仿制药质量一致性评价”作为改革药品审评审批制度的五大目标之一。当前阶段的具体任务，是2018年底要完成2007年10月1日前批准的《国家基本药物目录》中化学药品仿制药口服固体制剂的质量一致性评价。

    《意见》划定“2018年底前”时间界限，意味着政府部门对实施此次仿制药质量一致性评价的强制性，并要以倒计时的决心和紧迫感去推进。

    实际上，早在2012年，国家食药监总局（CFDA）就并启动15个试点品种的质量一致性评价工作，涉及20家药品生产企业。2013年2月，CFDA发布《仿制药质量一致性评价工作方案》，并于8月正式部署75个仿制药品种与原研药的质量比对工作。但是这项工作给外界的总体印象是：雷声大雨点小。

    但《意见》的表述，让1883家药品生产企业不得不再次直面质量一致性评价问题，其中涉及约300个品种，17897个批准文号。

从60分到100分

    过去几年，由中国食品药品检定研究院（以下简称“中检院”）主导的一致性评价工作主要以体外溶出曲线为评价指标。上海市食品药品检验所谢沐风副主任药师是这一评价方法的支持者，也参与了仿制药质量一致性评价技术标准的起草工作。他认为，采用该技术手段可解决绝大多数品种的质量一致性评价问题。

    但是，体外溶出的评价方法颇受业界质疑。在由ISPE中国化药委员会和同写意新药英才俱乐部联合主办的一次论坛上，关于仿制药质量一致性评价方法的辩论的焦点主要集中在体外溶出一致能否代表体内一致、体外溶出一致能否代表质量和疗效一致等问题。

    上海市食品药品检验所副所长陈桂良表示，对于体外溶出度指标，只对低溶解、高渗透的药物适用。而有些缓慢吸收或中毒浓度与有效浓度接近的品种，又不能以简单的BE试验来判断其“一致”，还需药效学验证。

    礼来苏州制药注册副总监吴正宇认为，如果溶出曲线是第七个馒头，还需要前六个馒头：包括GMP、有效不良反应监测、杂质研究、原辅料质量控制、可比的稳定性以及BE试验作为基础。

    业内专家指出，“体外溶出方法本身没有问题，但日本以溶出为评价标准的前提是有BE试验作为基础，而中国待评价的仿制药品种的BE指标则未经考验。”

    “我国仿制药一致性评价工作，唯溶出则不科学，唯BE又不现实。”上海安必生制药CEO雷继峰建议，应该基于药物治疗风险和BCS分类，系统设计方案，并科学分步实施。

    9月中旬，在南宁举办的“东盟药品合作发展高峰论坛”上，中检院副院长李波表示，中检院已不再拘泥于体外溶出这条“捷径”，而开始融入更多的内容和可能性。

    行业人士认为，尽管体内一致比体外一致更有说服力，但严格来说，以BE试验为评价标准仍然是相对妥协的办法。科贝源（北京）生物医药科技有限公司董事长程增江做了这样的比喻，如果仿制药质量一致性评价工作是一项考试，那么临床效果一致是100分，BE试验一致是80分，而溶出一致则是60分。

有专家指出，这其实是科学与现实的较量，也是标准与利益的对决。

    “国内企业希望门槛不要定的太高，但是若只做体外溶出度试验，可能一轮评价轰轰烈烈过去，质量上可能很难有大的提升。”某行业人士表达了这样的担忧。他认为，如果以低标准作为评价标准，未来依据“同质同价”准则，原研药企业也必定不买账。

企业的“主体感”

     目前华海药业已经基本完成早期品种的质量一致性评价工作，其中有两个品种已经上报中检院，其中1个已经在中检院网站上公布。华海药业副总经理胡功允表示，华海药业也正在推进其他仿制药品种的质量一致性评价进程。

     但对大多数企业而言，质量一致性评价工作推进得十分缓慢。据悉，几年前被列为第一梯队的75个品种，现已初步完成34个品种的方法研究。但经专家审核，只通过了9个品种的评价方法。而在中检院网站上公示评价方法的品种仅有5个。

    “推不动的原因就在于一直没有明确的评价标准和方法。企业想做，有积极性，但是不知道规则。”在程增江看来，推进该项工作的主要困难仍然集中在评价标准和参比制剂的确定上。